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2025年3月1日，中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研發(fā)出基于腸道共生菌干預(yù)的“一箭多雕”精準(zhǔn)阻斷三大蟲媒傳染病并發(fā)傳播的治蚊防病新策略。通過對蚊蟲腸道共生細(xì)菌Serratia AS1進(jìn)行遺傳工程改造，使其智能響應(yīng)血餐信號驅(qū)動合成多種“活性蛋白”效應(yīng)分子，實(shí)現(xiàn)多彈頭精準(zhǔn)狙殺入侵腸道的瘧原蟲和病毒。研究證實(shí)，實(shí)驗(yàn)室和半田間條件下，構(gòu)建的工程共生菌能有效抑制瘧原蟲、登革病毒和寨卡病毒在蚊蟲體內(nèi)的感染，為遏制多種蚊媒疾病的并發(fā)傳播提供了新技術(shù)，并有望為綜合防控蚊媒傳染病開辟新途徑（圖1）。

按蚊（Anopheles）和伊蚊（Aedes）分別是瘧原蟲和多種病毒（如登革病毒、寨卡病毒、黃熱病毒、乙腦病毒、基孔肯雅病毒等）的傳播媒介，可引發(fā)瘧疾、登革熱、寨卡熱、黃熱病、流行性乙型腦炎、基孔肯雅熱等蚊媒傳染病，每年在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致數(shù)億人感染，嚴(yán)重威脅人類健康。隨著全球氣候變化加劇，蚊蟲地理分布范圍不斷擴(kuò)張，全球超過一半人口生活在兩種或以上蚊媒傳染病風(fēng)險(xiǎn)的地區(qū)。在非洲、拉丁美洲、美洲、南美洲和亞洲等蚊媒疾病流行區(qū)域，不同蚊媒疾病常常出現(xiàn)并發(fā)感染和共流行。多種病原體并發(fā)感染可能產(chǎn)生抗體依賴性增強(qiáng)效應(yīng)，不僅導(dǎo)致患者病情加重，還加大診斷和治療難度，給公共衛(wèi)生帶來復(fù)雜而嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

由于瘧原蟲對抗瘧藥物的耐藥性不斷增加，而登革熱和寨卡熱等病毒性疾病仍缺乏有效疫苗和特效治療藥物，目前防控蚊媒傳染病的主要手段仍依賴于媒介蚊蟲的消殺。然而，化學(xué)殺蟲劑的長期使用導(dǎo)致蚊蟲普遍產(chǎn)生了抗藥性，并對環(huán)境造成持續(xù)污染。因此，迫切需要研發(fā)新的干預(yù)策略，以有效遏制瘧疾和蟲媒病毒病的傳播。

控制源頭、切斷病原體傳播途徑，是傳染病防控的治本之策。瘧原蟲和蟲媒病毒必須在蚊蟲體內(nèi)完成增殖和發(fā)育后才具備傳播能力，而腸道微生物在維護(hù)蚊蟲腸道屏障和抵御病原體感染中發(fā)揮重要作用。王四寶研究團(tuán)隊(duì)圍繞蚊蟲腸道共生菌的定殖機(jī)制及其拮抗瘧原蟲感染的分子機(jī)制，取得了一系列重要成果(PNAS, 2012; Science, 2017; Nature Microbiology, 2021; Nature Communications, 2023; Cell Host & Microbe, 2023)，研發(fā)出基于共生菌干預(yù)的阻斷蚊媒疾病傳播的“治蚊防病”策略，為新型蟲媒疾病防控策略的發(fā)展提供了重要的理論與技術(shù)支撐。

為應(yīng)對多種蚊媒疾病并發(fā)傳播的挑戰(zhàn)，該研究研發(fā)出基于腸道共生菌干預(yù)的“一箭多雕”精準(zhǔn)阻斷三大蟲媒傳染病并發(fā)傳播的“治蚊防病”新策略。研究團(tuán)隊(duì)通過測試，選擇能在按蚊和伊蚊腸道內(nèi)穩(wěn)定定殖的沙雷氏菌AS1作為底盤菌株。為確保菌株僅在蚊蟲吸血后腸道內(nèi)特異性表達(dá)抗病原效應(yīng)分子，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，經(jīng)過體內(nèi)外篩選與測試，鑒定出一個血餐特異誘導(dǎo)型脂肪酶基因LipA啟動子。隨后，通過遺傳改造構(gòu)建出攜帶LipA啟動子驅(qū)動模塊和三個效應(yīng)基因的工程菌AS1-TK，使其智能響應(yīng)蚊蟲血餐信號（時間特異性），在蚊蟲腸道內(nèi)（空間特異性）觸發(fā)合成分別拮抗瘧原蟲、四種血清型登革病毒和寨卡病毒的多種“活性蛋白”效應(yīng)分子。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，攜帶工程菌AS1-TK的按蚊體內(nèi)瘧原蟲卵囊數(shù)量相比對照組顯著減少；同樣地，攜帶AS1-TK的埃及伊蚊和白紋伊蚊體內(nèi)登革病毒和寨卡病毒載量也顯著下降，表明該工程菌能夠在不同蚊蟲體內(nèi)有效狙擊多種病原體的感染。在模擬自然環(huán)境的半田間條件下進(jìn)行的大籠試驗(yàn)以及室內(nèi)共感染測試進(jìn)一步證實(shí)，工程菌AS1-TK能在按蚊和伊蚊腸道內(nèi)穩(wěn)定定植和在蚊群間散播，能有效阻斷多種蚊媒病原體的傳播，展現(xiàn)出其在綜合防控多種蚊媒疾病方面的巨大潛力。

該研究面向多種蚊媒疾病并發(fā)傳播帶來的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)與防控需求，通過構(gòu)建具備血餐信號感應(yīng)模塊的智能化工程共生菌，研發(fā)出“一箭多雕”的精準(zhǔn)防控新技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了同時阻斷多種蚊媒病原體的并發(fā)傳播。借助效應(yīng)分子的時空特異性智能表達(dá)機(jī)制，有效避免對底盤菌株、宿主蚊蟲和非目標(biāo)生物的潛在不利影響。這一基于腸道共生菌干預(yù)的“一箭多雕”治蚊防病策略，為應(yīng)對多種蚊媒傳染病的并發(fā)傳播提供了新的解決方案，展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心王四寶研究組2020級博士研究生胡文倩、研究組副研究員高涵（現(xiàn)蘇州大學(xué)教授）、崔春來（現(xiàn)華東師范大學(xué)研究員）為論文的共同第一作者，王四寶研究員為通訊作者。博士后汪麗華和王義冠，博士研究生李祎斐、鄭奕彤，高級實(shí)驗(yàn)師李芳和碩士研究生夏天雨共同參與了研究工作。研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委員會、新基石研究員項(xiàng)目、中國科學(xué)院、蓋茨基金會、上海市科技重大項(xiàng)目和上海市加強(qiáng)公共衛(wèi)生體系建設(shè)三年行動計(jì)劃（2023-2025）等資助。

該研究成果入選《自然-通訊》編輯精選專欄特別推薦文章。《自然-通訊》編輯精選專欄每期遴選展示本領(lǐng)域近期發(fā)表的最具影響力的論文，本專欄由專業(yè)編輯團(tuán)隊(duì)嚴(yán)格遴選近期發(fā)表的具有顯著科學(xué)價(jià)值或特殊學(xué)術(shù)意義的論文。

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圖1.基于腸道共生菌干預(yù)的“一箭多雕”治蚊防病策略，精準(zhǔn)阻斷瘧疾、登革熱及寨卡熱的并發(fā)傳播。